混合设施为生物制剂生产提供了必要的灵活性
我们在一系列博客中比较了一次性塑料和多次使用不锈钢生物反应器的优势。在这里，我们将研究生物制剂生产中一次性和多次使用模块的使用案例，并讨论如何在混合设施中协同使用它们。
什么是混合设施？
混合设施使用单次和多次使用模块的组合来生产药物，无论是大分子生物制剂还是小分子 API。虽然几乎每个设施都至少使用一些一次性组件，但即使是最先进的制造技术也无法 100% 使用一次性用品（尤其是在大规模运营时）。实际上，几乎每个制造基地都是混合设施，无论是放大、临床还是商业。
用于生物制剂生产的一次性和多次使用撬块的优势
一次性优势
- 与不锈钢撬块相比，一次性撬块的启动成本要低得多，可用性也要高得多。
- 它们通常被认为更环保。
- 虽然它们仍然高度可定制，但它们比不锈钢更标准化，并且可以非常快速地进行鉴定和验证。标准化带来了更广泛的用例和更短的新设备的交付周期。
多用途优势
- 不锈钢撬块带来更高的容量和完全定制的机会。
- 它们通常比整个生命周期的成本更便宜。
- 多用途反应器很难处理错误，可提供卓越的产品完整性和对作人员安全的更高信心。
互补，不竞争
在同等体积下，一次性使用撬块比多次使用撬块获得更高的产量，但它们主要用于小体积的生物反应器，并且具有容量限制。不锈钢生物反应器通常用于一次性撬装受限的情况，例如大批量。
不锈钢和一次性撬块和组件的最佳组合将取决于该设施是用于放大、临床还是商业生产。批量大小和生命周期成本都将根据设置而有所不同。
合同制造商有一组不同的优先事项
合同制造商的工程师与制药公司的内部制造商的考虑因素完全不同 – 无论运营规模如何。
关键原因是合同制造商需要比传统制药机构更高的设施灵活性。制药公司往往专注于单一药物，而合同制造商必须准备好在活动之间快速转换。（顺便说一句，对于制药公司来说，这种情况是否在未来几年内会发生变化，从只专注于重磅药物转向开发孤儿药、基因疗法和其他只需要小批量的治疗方法，这将是一件有趣的事情。
这可能就是 CMO 早期采用一次性生物工艺技术的原因：他们能够提高批次成功率并最大限度地降低污染风险，同时还可以通过减少清洁要求来节省利润。此外，这意味着需要验证的流程更少。
设计混合设施
最佳设施布局和自动化策略特定于所使用的设备类型。发表在《美国药物评论》上的圆桌会议强烈建议首先选择每个制造步骤所需的生产量，然后继续确定每个撬块或设备的最佳解决方案。占地面积限制、连接性和特定的 skid 首选项都在确定最佳解决方案中发挥作用。
混合方法的示例注意事项
- 上游不锈钢撬块是完全可定制的。可重复使用的生物反应器和发酵罐可能比一次性反应器大得多，后者受氧气转移的限制。
- 在相同体积下，一次性反应器可以比多次使用反应器实现更高的电池密度。
- 不锈钢需要相当数量的固定基础设施来输送清洁的蒸汽，而一次性设备更具移动性，通常带有轮子，便于重新配置制造区域。
- 离心机具有完全一次性的接触表面，可处理高达 700 升/小时的流量。
- 交替流和切向流过滤设备是完全一次性的，每天可处理高达 1000 升的流量。
- 一次性层析和过滤设备很普遍 — 2010 年只有 1% 的大型层析柱是一次性使用的，到 2015 年，这一数字跃升至 37%。
- 混合在一次性袋中的原材料和缓冲液通常被添加到不锈钢生产容器中。
- 样品可以从不锈钢容器中转移到一次性检测设备中。
- 一些不锈钢撬块只需要化学清洗，不需要蒸汽灭菌。由于无菌蒸汽产生具有挑战性和巨大成本，因此不锈钢的生命周期成本在不需要时会急剧下降。
- 一次性设施通常可以更快、更具成本效益的方式获得临床试验验证。
- 一次性设施需要对您的供应商更有信心，他们需要确认他们提供的是清洁、无菌的设备，并且能够根据需要交付库存。
- 一次性消耗品需要持有库存，这需要物理空间（或提示供应商）并影响损益。
切换到混合模式
没有将一次性和不锈钢集成到同一设施中的标准化方法。话虽如此，如果转向混合解决方案似乎有利，那么某些撬块可能更容易从不锈钢过渡。
培养基混合和缓冲液制备设备通常很容易从不锈钢过渡到塑料，一次性使用。一次性设备与可重复使用的设备相当紧密地镜像，因此可以相对容易地放入现有设置中。这些撬块需要频繁更换也意味着切换到一次性使用可以通过消除清洁步骤来增加正常运行时间和可用性。
生物反应器在不锈钢和塑料之间转换也相当简单。一次性控制系统的大多数早期挑战已经被克服，一次性系统提供了灵活性，可以向钢铁无法实现的灌流设置和连续制造迈进。而且，如前所述，一次性种子反应器为不锈钢生产反应器供料的情况并不少见。
随着生物制剂和整个制药行业开始按照质量源于设计的原则运营，并尽早考虑验证，混合设施被证明是相当有利的。混合设置允许混合定制、灵活性和现成验证，同时平衡生物制剂生产工艺的生命周期成本、质量和可用性。